Синтез, строение, свойства органических соединений со связью p-c(sp 2 ) в ряду ароматических и макроциклических систем

На правах рукописи

Гаврилова Елена Леонидовна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, СВОЙСТВА ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ СО СВЯЗЬЮ P-C(sp²) В РЯДУ АРОМАТИЧЕСКИХ И МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Специальность 02.00.03 – органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Казань – 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО

«Казанский государственный технологический университет»

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Красильникова Евгения Анатольевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор

Гололобов Юрий Григорьевич
доктор химических наук,

профессор

Галкин Владимир Иванович
доктор химических наук,

профессор

Фридланд Сергей Владимирович

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный

технический университет растительных

полимеров
Защита состоится 24 декабря 2010 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 при Казанском государственном технологическом университете по адресу: 420015, Казань, ул. К.Маркса, 68, зал заседаний ученого совета (А-330).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет».

Автореферат разослан « » 2010 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Нугуманова Г.Н.

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Интерес к органическим соединениям, содержащим атом фосфора с различной координацией, непрерывно возрастает. Это, прежде всего, объясняется большим и все увеличивающимся практическим приложением фосфорорганических соединений (ФОС). Инсектициды, фунгициды, пластификаторы и стабилизаторы для полимеров, мономеры и добавки для получения огнестойких материалов, экстрагенты, металлокомплексные и межфазные катализаторы, компоненты, повышающие качество смазочных масел, лекарственные препараты – вот далеко не полный список их практического использования. Среди огромного разнообразия ФОС особое место занимают соединения со связью Р-С, поскольку их гидролитическая устойчивость существенно расширяет область практического применения.

Большое значение при получении труднодоступных, но перспективных соединений со связью P-C(sp²), имеет реакция нуклеофильного замещения галогена в ароматических системах. Однако не активированные арилгалогениды в эту реакцию не вступают. Один из вариантов решения этой проблемы - использование катализаторов – солей или координационных соединений переходных металлов. Реакции ароматических галогенидов с производными трехкоординированного атома фосфора находятся на стыке трех областей химической науки и связывают возможности синтеза фосфорорганических соединений с проблемами координационной химии и металлокомплексного катализа.

К началу наших исследований в литературе имелись лишь сведения о реакции ароматических систем ряда бензола, нафталина, пяти-, шестичленных гетероциклов и таких производных кислот трехкоординированного фосфора, как трифенилфосфин и триалкилфосфиты. Однако представление об этой важной реакции было бы неполным без обсуждения взаимодействия арилгалогенидов с амидами и амидоэфирами кислот P(III). Отсутствие публикаций по использованию в каталитической реакции фосфорилирования арилгалогенидов амидов и амидоэфиров кислот P(III) связано с дополнительными объективными сложностями, возникающими при работе с этими соединениями. В частности, наличие двух (P, N) нуклеофильных центров в молекуле.

Приемы и закономерности, изученные на примере ароматических систем, позволяют осуществить переход к макроциклическим соединениям, включающим ароматические фрагменты. Особое место в ряду полостных систем занимают каликс[4]резорцины ввиду легкости их синтеза, заметной растворимости и преимущественной конформационной однородности. Исследование методов получения, структуры и превращений наноразмерных макрогетероциклических полостных систем является одним из базовых направлений развития современной органической химии. Оно обусловливает необходимость расширения набора сложных каркасных архитектур; выявление общих закономерностей их устойчивости, реакционной способности и молекулярного распознавания; развитие дизайна оригинальных функционализированных производных, представляющих интерес в качестве биорегуляторов, новых типов катализаторов, селективных сорбентов молекул и ионов, сенсоров и других рецепторных систем.

Первые данные о фосфорилировании резорцинаренов по гидроксильным группам резорцинольных колец были опубликованы в 1990 году. Однако, несмотря на достаточно большое количество известных к настоящему времени фосфорсодержащих каликс[4]резорцинов, С-фосфорилированные каликсрезорцины ранее не описаны.

Цель исследования. Разработка стратегии получения новых органических соединений со связью P-C(sp²) в ряду ароматических и макроциклических систем. Установление структуры и исследование свойств.

Научная новизна.

Разработан оригинальный подход к синтезу новых органических соединений со связью P-C(sp²) в ряду ароматических и макроциклических (каликс[4]резорцинов) систем, базирующийся на реакции каталитического взаимодействия производных кислот P(III) с галогенированными в ядро ароматическими системами.

Впервые проведен детальный анализ влияния природы ароматического фрагмента на каталитическую реакцию арил(тиенил, винил)галогенидов с амидами кислот P(III). Показано, что электроноакцепторные заместители в ароматическом ядре снижают выход ариламинофосфониевых солей; взаимодействие амидов кислот P(III) с о, п-галогенанизолами может протекать в двух направлениях: с образованием ариламинофосфониевых солей и аминофосфониевых солей, не содержащих анизольного фрагмента; тиениламинофосфониевые соли подвергаются деалкилированию, приводящему к иминофосфинам; стириламинофосфониевые соли разрушаются с образованием олигомерных структур.

Впервые систематически исследованы катализируемые солями и комплексными соединениями никеля реакции хиральных производных кислот P(III) с арилгалогенидами. Обнаружено наличие каталитических свойств комплексов никеля типа NiX₂L₂ (где L-оптически активные эфиры аминокислот) в реакциях хиральных производных кислот P(III) с арилгалогенидами. Найдено, что природа катализатора влияет на направление реакции арилирования хиральных производных кислот P(III). Замена NiBr₂ на комплексный катализатор NiX₂L₂ приводит к диспропорционированию хиральных производных кислот P(III).

Впервые разделены региоизомеры дибромбифенил-18-краун-6 и исследовано взаимодействие региоизомера транс 4,4’-дибромбифенил-18-краун-6 с эфирами кислот P(III), приводящее к образованию новых фосфорсодержащих краун-эфиров.

Впервые осуществлен синтез новых фосфорилированных по верхнему и нижнему «ободу» молекул каликс[4]резорцинов со связью P-C(sp²) каталитической реакцией производных кислот P(III) с бромкаликс[4]резорцинами и кислотно-катализируемой конденсацией резорцина и фосфорсодержащих бензальдегидов.

Впервые синтезированы новые основания Манниха на основе каликс[4]резорцинов, несущих по нижнему «ободу» молекулы фосфорсодержащие фрагменты.

На примере каликсрезорцинов, содержащих однородные (диэтоксифосфорилфенильные группы по нижнему «ободу» молекулы) и разнородные (диэтоксифосфорилфенильные группы по нижнему и диэтиламинные группы по верхнему «ободу» молекулы) показана возможность получения новых комплексных соединений Rh(II) и Rh(III). Установлено, что полидентантные лиганды с различным характером донорных центров – P,N-функционализированные каликсрезорцины - реагируют с ионами металлов с участием фосфорсодержащей группы.

Практическая значимость работы.

-В результате исследования каталитических реакций ароматических систем со связью C(sp²)-Hlg с амидами и амидоэфирами кислот P(III) синтезирован широкий ряд новых ароматических и макроциклических органических производных фосфора и изучены их свойства.

-Предложены и реализованы подходы к получению новых фосфорсодержащих каликс[4]резорцинов как исходных фрагментов для синтеза супрамолекулярных систем.

-Показана возможность применения фосфорсодержащих каликсрезорцинов в качестве полидентантных лигандов в реакциях комплексообразования с соединениями Rh(II) и Rh(III).

-Синтезированы новые каликс[4]резорцины, функционализированные аминокислотами и их производными. Первичное тестирование каликс[4]резорцина, функционализированного глицином, выявило увеличение психотропной и ноотропной активности препарата глицин, связанного с каликс[4]резорцином.

-Показана возможность получения молекулярных комплексов на основе известных в качестве лекарственных средств гидразидов фосфорилуксусных кислот [2-(дифенилфосфорил)ацетогидразид] - фосеназид и 2-[4-(дифениламино)фенил]-[(2-хлорэтокси)фосфорил] ацетогидразид – КАПАХ и каликс[4]резорцинов. Фармакологическое исследование молекулярных комплексов показало, что они обладают более выраженной ноотропной и психотропной активностью по сравнению с исходной субстанцией.

Личный вклад автора. Результаты экспериментальных исследований, включенные в работу, получены лично автором или при его непосредственном участии. Соискатель самостоятельно провел анализ литературы, выбор объектов и методов исследования, поставил проблемы диссертации, обсудил и обобщил результаты диссертационной работы, сформулировал выводы. В диссертации использованы данные, полученные и опубликованные в соавторстве с аспирантами кафедры органической химии КГТУ Утеновой Б.Т., Григорьевой А.Н., Наумовой А.А., Шаталовой Н.И. у которых соискатель был научным консультантом и руководителем. Д.х.н., профессор Бурилов А.Р., к.х.н., профессор Сентемов В.В. на разных этапах принимали участие в обсуждении результатов. Рентгеноструктурный анализ выполнен д.х.н., в.н.с. Губайдуллиным А.Т., д.х.н. профессором Литвиновым И.А. К.х.н., доцент Гусева Е.В. принимала участие в установлении структуры комплексов родия. Гидразиды фосфорилуксусных кислот синтезированы к.х.н., в.н.с. Тарасовой Р.И.. Фармакологические исследования выполнены под руководством д.м.н., профессора Семиной И.И.. Автор выражает признательность д.х.н., профессору Красильниковой Е.А. за научное консультирование работы и многолетнее сотрудничество.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на VII международном симпозиуме ИЮПАК по металлоорганической химии (Кобе, Япония, 1993); симпозиуме по органической химии (С.-Петербург, Россия, 1995); XIII и XVII международных конференциях по химии фосфора(ICPC) (Иерусалим, Израиль, 1995; Сямынь, Китай, 2007); IX, XI, XIII, XIV и XV международных конференциях по химии фосфорорганических соединений (ICCPC) (С.-Петербург, Россия, 1993, Казань, Россия, 1996; С.-Петербург, Россия, 2002; Казань, Россия, 2005; С.-Петербург, Россия, 2008); Международном симпозиуме «Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений» (С.-Петербург, Россия, 1998); Школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2001); V и VIII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2002; Казань, Россия, 2005); II, III и V международных симпозиумах «Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур» (Казань, Россия, 2002, 2004 и 2009); XVII и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, Россия, 2003; Москва, Россия, 2007); Международном симпозиуме «Перспективы развития органической химии (ASOC-Crimea)» (Судак, Украина, 2006); Международной научной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, Россия, 2006); Конференциях «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, Россия, 2002, 2005; Казань, Россия, 2007); XVI международном симпозиуме по гомогенному катализу ISHC-XVI (Флоренция, Италия, 2008); Международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт – Петербург, Россия, 2009); Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, Россия, 2009); Итоговых научных сессиях КГТУ (2001-2009).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 66 работах: 24 статьях в отечественных и международных научных журналах, в том числе 18 статей в журналах, рекомендованных экспертным советом ВАК и 42 тезисов докладов на российских и международных конференциях.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 260 страницах, состоит из введения, четырех глав, экспериментальной части и выводов, и содержит 6 схем, 41 рисунок и 25 таблиц. Список цитируемых публикаций включает 242 наименования.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры органической химии факультета нефти и нефтехимии Казанского государственного технологического университета по теме «Направленный синтез полифункциональных элементоорганических соединений с заданной структурой как основа для создания материалов и технологий нового поколения» при финансовой поддержке РФФИ (гранты № 04-03-32512 (2004-2006), № 07-03-00863 (2007-2009)), международного гранта DAAD (GR 6202 – A0206192, Ref. 325 (2002)).

Основное содержание работы
Реакция фосфинов и эфиров кислот P(III) с неактивированными арилгалогенидами в присутствии солей переходных металлов предложена в 60-х - 70-х годах прошлого столетия (Horner L., Tavs P.) как метод получения фосфониевых солей, фосфонатов, фосфинатов, фосфиноксидов. В последующие годы существенный вклад в изучение механизма каталитической реакции эфиров кислот P(III) с арилгалогенидами внесли представители Казанской химической школы (Красильникова Е.А., Сентемов В.В. с сотр.), которые предложили рассматривать данную реакцию как процесс радикального ароматического нуклеофильного замещения (S_RN1), протекающий с участием комплексных соединений никеля. Схема каталитического цикла представлена на рисунке 1.

На схеме показано, что на первых этапах катализа солями никеля образуются фосфорсодержащие комплексы Ni(II) (стадия 1). Под действием избытка лиганда соединения Ni(II) восстанавливаются до Ni(0) (стадия 2), взаимодействие этих комплексов приводит к образованию комплексов Ni(I) (стадия 3). Далее, в соответствии с механизмом S_RN1, протекают следующие процессы:

4 стадия - активация арилгалогенида за счет переноса одного электрона с металла на молекулу арилгалогенида и образование анион-радикала.

5 стадия – распад анион радикала на анион и арильный радикал. Особенностью данного радикального процесса является то, что все стадии протекают во внутренней сфере комплексного соединения.

6 стадия – процесс внутрисферного сочетания арильного радикала с координированной молекулой лиганда и образование фосфоранильного радикала.

7 стадия – окисление фосфоранильного радикала под действием комплекса Ni(II) с образованием комплексной квазифосфониевой соли и регенерация катализатора соединения Ni(I).

Рисунок 1. Схема каталитического цикла реакции фосфорилирования арилгалогенидов эфирами кислот P(III).

До начала наших исследований в литературе имелись лишь единичные примеры взаимодействия амидов кислот P(III) и не активированных арилгалогенидов в присутствии солей никеля (II).
1. Исследование каталитической реакции ароматических систем со связью C(sp²)-Hlg с амидами и амидоэфирами кислот P(III).
1.1. Исследование процессов комплексообразования амидов кислот P(III) с солями Ni(II).

Процесс комплексообразования амидов кислот P(III) и солей Ni(II) практически не изучен. Наличие двух электронодонорных атомов в молекуле амидов кислот P(III) позволяет образовывать связь с переходными металлами по обоим центрам.

На модельных системах (А), состоящих из амидов кислот P(III) и солей Ni(II), мы впервые показали, что процесс комплексообразования протекает по атому фосфора и приводит к образованию комплексных соединений никеля в различных степенях окисления:
NiBr₂ + 2 Ph₂PNEt₂ → [Ni^II{Ph₂PNEt₂}₂Br₂]

δ ³¹Р 60.9 м.д.;

ИК, ν (Ni-P) : 363 см^-1; УФ: 330-420 нм
NiCl₂ + 2 Ph₂PNEt₂ →[Ni^II{Ph₂PNEt₂}₂Cl₂]

δ³¹Р 60.0 м.д.;

ИК, ν (Ni-P): 363 см^-1; УФ: 320-410 нм
NiBr₂ + 5 Ph₂PNEt → [Ni⁰{Ph₂PNEt₂}₄]

ИК, ν (Ni-P): 360 см^-1

С целью выяснения влияния арилгалогенидов на протекание процессов комплексообразования методами ЯМР³¹Р, ЭПР и электронной спектроскопии изучена система (Б): NiBr₂ - Ph₂PNEt₂(L) - PhBr (таблица 1). На первом этапе в системе (Б) процесс комплексообразования протекает аналогично процессу в системе (А) - образуется фосфорсодержащий комплекс Ni(II). При дальнейшем нагревании возникает фосфониевая соль, в которой фосфониевый катион находится в виде противоиона к парамагнитной частице [NiBr₄]^2-. Это объясняет экспериментально наблюдаемый факт уширения резонансной линии в спектрах ЯМР³¹Р. Параллельно проведенное исследование системы (Б) методом электронной спектроскопии указывает на существование комплексов никеля (II), этот факт подтверждается характерной для них окраской и соответствующими полосами в электронных спектрах поглощения растворов. Так, после нагревания системы до 140⁰С в электронных спектрах наблюдается полоса поглощения в области 330-420 нм, которая соответствует комплексному соединению типа Ni^IIL₂Br₂. После нагревания системы до 160⁰С окраска реакционной смеси изменялась от красно-коричневой до синей. В электронном спектре, соответствующем синей окраске реакционной смеси, появляется интенсивная полоса поглощения в области 550-670 нм. Известно, что в этой области обнаруживается парамагнитный ион [Ni^IIBr₄]^2-, который устойчив только в присутствии аммониевых и фосфониевых катионов. Параметры спектра ЭПР позволяют отнести зафиксированный комплекс к типу [Ni^IL₄]⁺. Подобные комплексы образуются в результате реакции сопропорционирования между эквивалентными количествами комплексов NiL₂Br₂ и Ni⁰L₄ .
Таблица 1. Данные исследования системы NiBr₂ – Ph₂PNEt₂-PhBr методами ЯМР³¹Р, ЭПР и электронной спектроскопии.

Условия исследования системы	ЯМР³¹Р, м.д.	Электронная спектроскопия, нм	ЭПР	Отнесение
25⁰С	62.9	-	-	Ph₂PNEt₂
140⁰С	60.9 (ушир.)	330-420	-	[Ni^II{Ph₂PNEt₂}Br₂]
160⁰С	48.0 (ушир.)	550-670	-	[Ph₃P⁺NEt₂]₂[Ni^IIBr₄]^2-
После нагревания до 160⁰С и замораживания в жидком азоте (77К)	-	-	q = 2.093 A = 86 E	Ni^I[Ph₂PNEt₂]₄⁺
После разложения водой	46.0	-	-	[Ph₃P⁺NEt₂]Br^-

Таким образом, при исследовании системы (Б) зарегистрировано образование комплексных соединений никеля в различных степенях окисления и наблюдается полная согласованность всех используемых методов (ЯМР³¹Р, ЭПР, электронной спектроскопии).

Экспериментальные данные свидетельствуют, что реакция амидов кислот трехкоординированного фосфора с арилгалогенидами в присутствии солей никеля (II) протекает с участием комплексных соединений никеля в различных степенях окисления. Учитывая полученные результаты и литературные данные, можно считать, что предложенные ранее в литературе стадии каталитического цикла являются общими для реакций арилгалогенидов с производными кислот P(III) –эфирами и амидами кислот P(III) и данный механизм можно использовать как рабочий инструмент для объяснения особенностей изучаемой реакции.
1.2. Синтез новых ариламинофосфониевых солей и арилфосфонатов.

С целью расширения синтетических возможностей каталитической реакции фосфорилирования ароматических систем со связью C(sp²)-Hlg осуществлены синтезы новых арил(гетерил, винил)аминофосфониевых солей и арил(гетерил)фосфонатов, в том числе с хиральным атомом фосфора.

Взаимодействием амидов кислот P(III) и различных арилгалогенидов в присутствии бромида никеля получены новые ариламинофосфониевые соли (1-27):

В присутствии NiBr₂хиральный диметиламино(диэтиламино)фенилфосфин использован в реакциях с широким кругом ароматических систем с различными электронодонорно-электроноакцепторными заместителями в ароматическом кольце. В результате получены рацемические смеси ариламинофосфониевых солей (28-39):

Разработанная методология синтеза моноаминофосфониевых солей каталитической реакцией моногалогенарилов с амидами кислот P(III) позволила получить бисаминофосфониевые соли (40-44) взаимодействием п- и м-дибромбензолов с амидами кислот P(III) в присутствии бромида никеля:

Реакцией хирального диметиламино(диэтиламино)фенилфосфина с арилдибромидами и 3,5-дибромпиридином (катализатор NiBr₂) синтезированны арилбисаминофосфониевые соли с двумя хиральными атомами фосфора (45-48):

Новые ариламидофосфинаты с хиральным атомом фосфора (49-54) получены при использовании н-бутилового эфира диэтиламидофенилфосфонистой кислоты различных арилгалогенидов:

При изучении каталитических реакций синтеза ариламинофосфониевых солей обнаружено несколько особенностей, которые можно объяснить, используя отдельные стадии механизма реакции (рисунок 1).

1.2.1. Влияние электронноакцепторного заместителя в ароматическом ядре на выход аминофосфониевых солей.

Влияние природы арилгалогенидов на реакцию ароматического нуклеофильного замещения в основном определяется их электронодонорно-электроноакцепторными свойствами. Так введение электроноакцепторных заместителей в ароматическое кольцо арилгалогенидов облегчает, а введение электронодонорных затрудняет реакции с соединениями P(III).

В результате исследования каталитических реакций п-бромбензальдегида этилового эфира п-бромбензойной кислоты и п-бромацетофенона с Ph_nP(NEt₂)_3-_n, PhP(NMe₂)(NEt₂), найдено, что выход соединений (24-26, 33, 34) ниже, чем выход продуктов реакции соответствующих производных P(III) с другими арилгалогенидами (бромбензолом, броманизолами, бромтолуолом и др.).

Одним из условий протекания реакции S_RN1 арилгалогенидов с производными кислот P(III) в присутствии каталитических количеств солей Ni(II) является необходимость достаточной электроноакцепторности арилгалогенида для образования анион-радикала (стадия 4 каталитического цикла - активация арилгалогенида реакцией окислительного присоединения, которая представляет собой начальную стадию механизма S_RN_.1):

Наличие электроноакцепторного заместителя в ароматическом ядре увеличивает скорость образования промежуточного анион радикала (стадия 4 каталитического цикла), поскольку реакция протекает в энергетически более выгодных условиях. В дальнейшем анион радикал может не только распадаться с образованием арильного радикала, что необходимо для продолжения каталитического процесса, но и окисляться (стадия 5 каталитического цикла):

На распределение продуктов распада и окисления влияет стабильность ион радикальной пары. Строение анион-радикалов, образованных из этилового эфира п-бромбензойной кислоты, п-бромацетофенона и п-бромбензальдегида, можно представить следующим образом:

Очевидно, что влияние альдегидной, сложноэфирной и кетонной групп сказывается не только в электроноакцепторности, но и способствует дополнительной делокализации анион радикала на карбонильную группу по системе сопряженных связей, что приводит к увеличению стабильности арильного анион-радикала.

В каталитических реакциях амидов кислот P(III) с дигалогензамещенными арилгалогенидами (синтез соединений (40-48)) выход продуктов реакции также значительно ниже, чем в реакциях с моногалогензамещенными арилгалогенидами. Вероятно, замещение галогена в дигалогенарилах протекает последовательно и введенная электроноакцепторная аминофосфониевая группа должна значительно увеличивать стабильность анион-радикала.

Таким образом, влияние электроноакцеторных заместителей приводит к увеличению стабильности промежуточного анион радикала, давая возможность протеканию процессов, отличных от процесса диссоциации и образования арильного радикала, что в конечном итоге снижает выход ариламинофосфониевых солей.

следующая страница>